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科学家首次解析肿瘤染色体外DNA的环状结构与功能

励志人生网 2019-12-19 22:52 励志人物 127次

  早期研究认为肿瘤中大量扩增的原癌基因存在于染色体上。2017年,来自美国加州大学圣迭戈分校的Paul Mischel教授团队在Nature杂志上指出,它们是以染色体外DNA(extrachromosomal DNA,ecDNA)的形式存在的,但ecDNA的结构和功能一直缺乏直接的证据。

  2019年11月21日,Paul Mischel教授团队再次在Nature杂志上发表了题为“Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression”的文章,该研究首次解析了ecDNA的结构与功能。研究团队利用超微结构电子显微镜、远程光学作图、全基因组测序、计算机分析等技术阐述了ecDNA的四大特点。一是环状结构。研究团队首先结合二代全基因组测序和光学匹配(optical mapping),从序列的角度发现,扩增出来的ecDNA形成了环状结构。进一步使用影像学的方法,包括扫描电镜、透射电镜、3D结构照明显微镜等方法,获得了环状DNA的清晰图片证据,最终证实了肿瘤中的ecDNA确实是环状的。二是大量表达癌基因。研究团队发现ecDNA携带的基因是癌症基因组中表达最高的基因之一,ecDNA编码的癌基因表达量位居癌基因组前1%。三是高度开放的染色质。研究团队使用了ChIP-seq和免疫荧光技术,证实了ecDNA同样具有染色质结构,由核小体单元构成,同时也证实ecDNA含有增强子与启动子的组蛋白修饰(H3K4me1/3,H3K27ac),但却缺乏抑制性组蛋白修饰,如H3K9me3与H3K27me3。通过ATAC-seq,MNase-seq,以及ATAC-see,研究团队进一步发现,ecDNA的染色质是高度开放的,进一步解释了为何ecDNA上的癌基因能够大量表达。四是ecDNA的环状结构可介导超远距离相互作用。研究团队使用染色质构象捕获及测序技术,PLAC-seq(或者叫Hi-ChIP,一种信息简并的Hi-C技术)和4C-seq,以及CTCF与SMC3的ChIP-seq,证实了ecDNA染色质也能形成三维结构,并且存在拓扑相关结构域。同时,由于ecDNA形成了环状结构,远处的DNA元件,就被带到了近处,从而实现了超远距离的相互作用。而这种超远距离的相互作用,还可能形成了新的基因调控回路。


 
 

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